细胞外囊泡（EVs），宛如生物体内一个个微小却功能强大的“纳米级快递员”，承担着生物活性分子的运输任务，正悄然崛起，成为细胞间信息传递以及治疗应用领域一颗极具潜力的“新星”。在生物医学的探索征程中，科学家们不断寻找着更高效、更精准的药物递送方式。而近期，源自食用植物（P-ELN）的细胞外囊泡样纳米颗粒（ELN）进入了大众的视野，并引发了广泛关注。这些从食用植物中提取的纳米颗粒，就像是一群身怀绝技的“信使”，拥有在跨越不同生物界面时递送治疗性有效载荷（例如核酸）的神奇潜力。这意味着，它们或许能够突破传统药物递送方式的局限，将治疗物质精准地送达目标部位，为疾病的治疗带来新的曙光。

炎症性肠病（IBD）是复杂慢性肠道疾病，含克罗恩病和溃疡性结肠炎。这两种疾病虽临床表现有所不同，但共同特征是肠道存在持续的炎症反应，导致肠粘膜不断遭受损伤，影响生活质量甚至危及生命。近年炎症性肠病治疗有重大进展，如抗 TNF - α 的英夫利西单抗等，还有针对 IL - 12/23 的乌司奴单抗。但部分患者反应不佳，长期用有不良反应等，因此，临床上对于更有效、更安全的治疗策略的需求依旧迫切，亟待科研人员进一步探索。

已有研究表明，从生姜、柠檬、葡萄柚、葡萄以及马齿苋等植物中提取的P-ELN，在治疗结肠炎方面展现出一定功效。P-ELN具备诸多优势，如良好的生物相容性、可生物降解性、低免疫原性以及可大规模制备等，这些特性使其成为极具前景的药物递送平台。

而在传统中医领域，黄连（Coptis chinensis）一直被用于治疗胃肠道疾病，涵盖溃疡和炎症等病症。研究发现，黄连或许能够通过抑制炎症反应，来预防三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的溃疡性结肠炎所引发的肠道屏障损伤。此外，黄连还能减轻葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎症状。而且，黄连中的活性成分小檗碱（BBR）在结肠炎模型中也已显示出保护作用。

今年6月14日，广州医科大学王立富团队于J Nanobiotechnology（IF=12.6）发表了一篇题为“Coptis chinensis-derived extracellular vesicle-like nanoparticles delivered miRNA-5106 suppresses NETs by restoring zinc homeostasis to alleviate colitis”文章。该研究首次分离并表征了黄连衍生的ELNs（Cc-ELNs），发现其能减少中性粒细胞募集、抑制中性粒细胞胞外陷阱NETs形成，减轻肠上皮细胞焦亡，促进肠上皮细胞与肠道干细胞增殖，显著缓解DSS诱导的结肠炎。机制上，Cc-ELNs通过递送miR-5106下调Slc39a2表达，恢复中性粒细胞锌稳态，进而减少NETs生成。

1、Cc-ELNs 缓解 DSS 诱导的小鼠结肠炎方面的保护作用

作者使用多步差速离心方案从新鲜黄连果汁中分离Cc-ELNs，通过TEM、纳米流式等进行了表征（图1ABCD）。通过 DiR标记的Cc-ELNs腹膜内注射到小鼠体内，24小时后评估Cc-ELNs在小鼠肠道组织中的分布（图1E），为了评估其治疗潜力，用腹膜内Cc-ELNs治疗用DSS诱导的结肠炎的小鼠（图1F），确定在DSS诱导的结肠炎小鼠中腹膜内施用Cc-ELNs在结肠炎模型中显示出显著保护作用（图G-O）。

图1

2、Cc-ELNs 可抑制结肠炎小鼠体内中性粒细胞的募集

中性粒细胞浸润到肠黏膜是活动性 IBD 的一个决定性特征。中性粒细胞细胞外陷阱（NETs）是活化的中性粒细胞释放的网状结构，在驱动系统性自身免疫性疾病和加剧炎症相关组织损伤方面的重要性。

作者发现Cc-ELNs治疗减轻了外周中性粒细胞募集（图2）。

图2

3、Cc-ELNs 抑制 NET 的形成，进而减轻肠上皮所遭受的损伤

Cc-ELNs直接抑制结肠炎小鼠中性粒细胞NET的形成（图3）。此外，Cc-ELNs通过抑制细胞焦亡和通过抑制NET形成，促进了IEC肠上皮细胞（IECs）和肠道干细胞（ISC）的增殖，来减轻结肠炎小鼠的肠上皮损伤（图4）。

图3

图4

4、Cc-ELNs 携带 miR-5106来为小鼠提供免受 DSS 诱导的结肠炎 

miRNA是EV的关键成分，调控基因表达。作者评估了Cc-ELNs中的miRNA谱，发现miR-5106的表达量最高（图5A）。随后评估miR-5106在Cc-ELNs介导的NET抑制中的作用（图5B，5C），为了评估miR-5106的治疗效果，作者通过腹腔注射给结肠炎小鼠miR-5106（图5D）。经过比对，miR-5106治疗的结肠炎小鼠组织学评分较低（图5K）。值得注意的是，miR-5106的治疗效果与Cc-ELNs治疗相当（图5E-M）。这些发现表明Cc-ELNs通过提供高水平的miR-5106来预防DSS诱导的结肠炎。

图5

5、Cc-ELNs递送的miR-5106抑制结肠炎小鼠中性粒细胞浸润和NET形成

为了确定miR-5106是否在Cc-ELNs介导的抑制中性粒细胞浸润和NET形成中起关键作用，作者评估了治疗小鼠肠黏膜和脾脏中的中性粒细胞水平。

图6

6、miR-5106靶向Slc39a2恢复细胞内锌稳态抑制NET形成 

为了阐明miR-5106抑制NET形成的分子机制，作者确定了受miR-5106 调控的直接靶基因，发现通过靶向Slc39a2（锌转运蛋白，对于维持细胞内锌稳态至关重要 ），Cc-ELN 递送的miR-5106 可恢复锌稳态并抑制NET形成（图7）

图7

7、Cc-ELNs的安全性测定

为了确定Cc-ELNs给药的全身安全性，小鼠连续7天腹腔注射Cc-ELNs（图8A）。

为了进一步研究潜在的肝肾毒性，小鼠腹腔注射Cc-ELNs 7天后处死，并收集组织。H&E染色分析显示肝、肾、脾、心、肺、脑、BM未见损伤，肠切片未见异常（图8F、G）。由此得出Cc-ELNs具有良好的体内安全性。

图8

总结

研究证明Cc-ELNs 能够通过减少中性粒细胞募集和抑制 NET 形成来缓解 DSS 诱导的结肠炎。我们的结果表明，在结肠炎小鼠中，NET 会抑制肠上皮细胞（IEC）和肠干细胞（ISC）的增殖，同时促进肠上皮细胞的焦亡。然而，Cc-ELNs 通过抑制 NET 形成来抵消这些影响。从机制上讲，Cc-ELNs 传递 miR-5106，该 miRNA 能够靶向并抑制 Slc39a2 的表达，从而恢复中性粒细胞中的锌稳态并减少 NET 形成（图 9）。

图9

参考文献

Yang Y, Yang L, Deng H, Liu Y, Wu J, Yang Y, Su J, Su S, Xu J, Wei J, Deng X, Wu Y, Liao Y, Wang L. Coptis chinensis-derived extracellular vesicle-like nanoparticles delivered miRNA-5106 suppresses NETs by restoring zinc homeostasis to alleviate colitis. J Nanobiotechnology. 2025 Jun 14;23(1):444. doi: 10.1186/s12951-025-03466-z. PMID: 40517238; PMCID: PMC12166623.